КСАРЕЛТО 10МГ. №30 ТАБ. П/П/О /БАЙЕР/

Торговое название:

Ксарелто®(Xarelto®)

Действующее вещество:

Ривароксабан*(Rivaroxaban*)

Заводской штрих-код:

4008500015971

Номер регистрационного удостоверения:

ЛСР-009820/09(12/03/2009 00:00:00)

Фармакотерапевтическая группа

0020 Антикоагулянты

Код АТХ:

B01AF01 Ривароксабан

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Срок годности

3 года

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне — треугольник с обозначением дозировки (10), на другой — фирменный байеровский крест.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность. Ривароксабан быстро всасывается; макисмальная концентрация (С_max) достигается через 2–4 часа после приема таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80–100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и С_max. Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью (вариационный коэффициент) — от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение величин AUC и C_max на 29 и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и C_max)  ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

Распределение. В организме человека бóльшая часть ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения (V_d) — умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости рака молочной железы (ВCRP).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения (T_1/2) составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (cм. «Способ применения и дозы»). Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (cм. «Способ применения и дозы»).

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют (cм. «Способ применения и дозы»).

Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Значение несвязанной AUC было повышено в 2,6 раза. Скорость выведения ривароксабана почками у таких пациентов  была снижена также, как и у пациентов со средней степенью почечной недостаточности.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации  Чайлд-Пью отсутствуют.

Подавление активности фактора Ха у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.

Применение препарата Ксарелто^® противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью (см.«Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина (Cl креатинина).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой степени (Cl креатинина 15–29 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см.«Способ применения и дозы», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Особые указания»).

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5; 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ также увеличилось в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

Не рекомендуется применять препарат Ксарелто^® у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин (см. «Противопоказания»).

Препарат Ксарелто^® следует применять с осторожностью у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин (см.«Способ применения и дозы», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Особые указания»).

Фармакодинамика

Механизм действия. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбиновый взрыв». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающей системы.

Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время (ПВ) и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз в день.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование (например, при передозировке препарата или в случае необходимости экстренного хирургического вмешательства), концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста антифактора Xa (например, STA — Liquid Anti-Xa, производитель Диагностика Стаго САС, Франция, или аналогичный).

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто^® у беременных не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание. Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто^® у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Фертильность. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.

Побочные действия

Безопасность препарата Ксарелто^® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациента, принимавших препарат Ксарелто^®.

Таблица 2

Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто^®

Таблица 3

Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших лечение препаратом Ксарелто^® в клинических исследованиях III фазы

*При сборе данных о нежелательных явлениях применялся предустановленный выборочный подход

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто^® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия.

При применении препарата Ксарелто^® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты.

Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при использовании препарата Ксарелто^® приведена в таблице ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 4

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1–4, ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE и COMPASS*)

^АНаблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях.

^ВНаблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте <55 лет.

^СНаблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

*Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Так как частота нежелательных лекарственных реакций не повысилась, и так как никаких новых НЛР идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто^®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (≥1/10000 до <1/1000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).

Передозировка

Cообщалось о редких случаях передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотечения или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается эффект насыщения без дальнейшего повышения среднего содержания ривароксабана в плазме при гипертерапевтических дозах в 50 мг или выше.

Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнения в виде кровотечения следующий прием должен быть отложен или лечение должно быть отменено, в зависимости от ситуации.

T_1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5–13 часов. Лечение следует подбирать индивидуально, в соответствии с тяжестью и локализацией кровотечения.

При необходимости может применяться соответствующее симптоматическое лечение, например механическая компрессия (в т.ч. в случае сильного носового кровотечения), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоциты.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический прокоагулянт, например концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при лечении пациентов, получающих ривароксабан, очень ограничен.

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто^®. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто^®, отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия (ФКВ)

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp и BCRP (см. «Фармакокинетика»).

Ингибирование и индукция CYP. Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Влияние на ривароксабан. Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к повышению средней равновесной AUC и средней C_max ривароксабана в 2,6 и 1,7 раза соответственно, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC и средней C_max ривароксабана в 2,5 и 1,6 раза соответственно, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или P-gp — будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых показателей.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий P-gp, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана — в 1,5 и 1,4 раза соответственно. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и P-gp, вызывал увеличение значений AUC и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC и C_max в 1,8 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшими сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC и C_max в 2 и 1,6 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавшими сопутствующей терапии (см. «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза и C_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C_max и считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамические взаимодействия (ФДВ)

После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности антифактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимое удлинение времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не обнаружено ФКВ ривароксабана в дозе 15 мг и клопидогрела (ударная доза — 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Перевод пациентов с варфарина (MHO — от 2 до 3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (MHO — от 2 до 3) сопровождался более чем аддитивным увеличением ПВ/MHO (Neoplastin) (в отдельных случаях — до 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавления активности фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) были аддитивными.

Для оценки фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто^® в переходный период можно провести анализ анти-Ха-факторной активности, PiCT и HepTest, если на определяемые в их ходе показатели не повлиял варфарин.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина все анализы (включая ПВ, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и ЭПТ) отражали исключительно эффект препарата Ксарелто^® (см. «Способ применения и дозы»).

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения C_min ривароксабана (через 24 часа после приема дозы ривароксабана), т.к. в этот момент времени влияние ривароксабана на результаты анализа минимально.

ФКВ варфарина и препарата Ксарелто^® не обнаружено.

Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто^® с АВК фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто^® на терапию АВК фениндионом и наоборот.

Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто^®.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто^® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, ПВ) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата Ксарелто^®.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто^®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто^® с СИОЗС и СИОЗСН, поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты  клинических исследований  продемонстрировали численное повышение больших и небольших  клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Сопутствующее применение других препаратов. Не отмечалось клинически значимого ФКВ или ФДВ при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp).

Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н₂-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении Ксарелто^® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Продукты питания, включая молочные продукты. Препарат Ксарелто^® в дозировке 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Влияние на лабораторные параметры. Влияние на результаты проб, параметры свертывания (ПВ, АЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия препарата Ксарелто^®.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Применение препарата Ксарелто^® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (в т.ч. кетоконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (в т.ч. ритонавир). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. «Противопоказания», С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Взаимодействие»).

Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»).

Нарушение функции почек

Препарат Ксарелто^® следует с осторожностью применять у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Взаимодействие»).

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значимо повышена (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску развития кровотечений. Вследствие основного заболевания для этих пациентов повышен риск развития как кровотечения, так и тромбоза.

В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто^® должен применяться с осторожностью у пациентов с Cl креатинина 15–29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто^® у таких пациентов не рекомендуется (см. «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика», «Фармакодинамика»).

За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина 15–29 мл/мин) или повышенным риском развития кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.

Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения Hb.

Оперативные вмешательства при переломе проксимальных отделов бедренной кости

Применение препарата Ксарелто^® при оперативных вмешательствах по поводу перелома проксимальных отделов бедренной кости не изучалось в интервенционных клинических исследованиях. Имеются ограниченные клинические данные, полученные в наблюдательных исследованиях, у пациентов, подвергающихся оперативным вмешательствам при переломе нижних конечностей, в т.ч. проксимальных отделов бедренной кости.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто^®, для выявления признаков кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто^® должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование Hb/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми.

Препарат Ксарелто^®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять при лечении пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

- с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;

- с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;

- с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;

- недавно перенесших язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

- с сосудистой ретинопатией;

- недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

- с патологией сосудов головного или спинного мозга;

- недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;

- с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты или СИОЗС, СИОЗСН (см. «Взаимодействие»).

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.

При необъяснимом снижении Hb или АД необходимо искать источник кровотечения.

Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности, может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства.

Удлинение корригированного интервала QT

На фоне лечения ривароксабаном удлинения интервала QT не наблюдалось.

Спинальная анестезия

При выполнении спинномозговой пункции и эпидуральной/спинальной анестезии у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

C целью снижения потенциального риска развития кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее, чем через 18 часов после назначения последней дозы препарата Ксарелто^®. Препарат Ксарелто^® не следует назначать ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматичной пункции назначение препарата Ксарелто^® следует отложить на 24 часа.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто^® следует прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основании заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск развития кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто^® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. «Фармакокинетика», Метаболизм и выведение).

Женщины репродуктивного возраста

Препарат Ксарелто^® можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Кожные реакции

При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто^®.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Основываясь на данных рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто^® и антитромбоцитарной терапии, применение препарата Ксарелто^® не рекомендуется для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто^® не изучались у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца или у пациентов после иных вмешательств на клапанах сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение препарата Ксарелто^® обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данных категорий пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома

Применение препарата Ксарелто^® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК).

Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии

Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы НФГ у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность препарата Ксарелто^® при таких клинических ситуациях не установлена.

Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований

За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечения), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами. При применении препарата Ксарелто^® отмечались случаи обмороков и головокружения (см. «Побочные действия»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. По 5 или по 10 таблеток в блистере из Ал/ПП или Ал/ПВХ-ПВДХ. 1 блистер с 5 таблетками, 1, 3 или 10 блистеров с 10 таблетками помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Bayer AG

МКБ

I26 Легочная эмболия
I26.0 Легочная эмболия с упоминанием об остром легочном сердце
I26.9 Легочная эмболия без упоминания об остром легочном сердце
I82.8 Эмболия и тромбоз других уточненных вен
Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства